ステロイド投与が有用とされる感染症14疾患＋α

急性の炎症性疾患や自己免疫疾患などの治療薬として用いられるステロイドは、感染症のリスク（特に細胞性免疫低下に関連した感染症）を高めることが知られています。一方で、2020年以降世界的パンデミックとなったCOVID-19ではステロイドが治療薬として有効であることが広く知られています。それでは、その他にステロイド投与が感染症の治療に必要な疾患にはどのようなものがあるのでしょうか？

というわけで、今回は感染症の治療においてステロイドが有用な疾患をまとめてみました。ステロイド投与が必要な感染症って何だっけ？と思った時に、この記事を読み返してもらえればと思います。

注：ステロイドの適応に関しては、個々の患者さんの状況に応じて担当医の判断にて行ってください。2024年2月に重症市中肺炎を追加しました。

ステロイドが治療に有用な感染症

このスライドが本記事のまとめになります。

肺炎球菌性髄膜炎、インフルエンザb型(Hib)性髄膜炎

細菌性髄膜炎のメタアナリシスによって、成人の肺炎球菌性髄膜炎に対して抗菌薬投与前にステロイドを投与することにより、死亡率の低下（RR 0.84, 95%CI 0.72-0.98)、難聴発症の低下（RR 0.74 95%CI 0.63-0.87)、神経学的後遺症の低下（RR 0.74, 95%CI 0.69-1.0)が報告されています。また先進国を対象とした研究では死亡率が著明に低下（RR 0.48, 95%CI 0.37-0.94)することが報告されています。

また小児におけるHibによる細菌性髄膜炎において、重度の難聴を減らす効果（RR0.34, 95%CI 0.2-0.59）が同じメタアナリシスによって報告されています。一方でその他のタイプのインフルエンザ菌ではその効果については明らかとなっていません。

Corticosteroids for acute bacterial meningitis. Cochrane Database Syst Rev. 2015. PMID: 26362566

Dexamethasone in adults with bacterial meningitis. NEJM 2002;347:1549. PMID: 12432041

結核性髄膜炎

コクランレビューにて結核性髄膜炎の治療に抗結核薬に加えてステロイドを併用することにより死亡率 を低下させる効果(RR 0.75, 95%CI 0.65-0.87)が報告されています。HIV患者は数が少なく結論には至っていません。神経学的後遺症に対する影響はあまりない可能性が示唆されています（RR0.92, 95%CI 0.78-1.12)。2023年にNEJMに報告された論文では、HIV陽性の結核性髄膜炎患者（成人）を対象としたRCTが行われ、12ヵ月の追跡期間中、デキサメタゾンの併用はプラセボと比較して、生存率（死亡ハザード比、0.85；95％信頼区間、0.66～1.10；P＝0.22）および副次的エンドポイント（12ヵ月後の神経学的障害、最初の6ヵ月間の神経学的免疫再構成炎症症候群、無作為化後12ヵ月間に評価された以下のエンドポイント：新規神経学的イベントまたは死亡、新規AIDS関連イベントまたは死亡、HIV関連がん、何らかの理由による非盲検グルココルチコイド治療の使用、シャント手術、および重篤な有害事象）に関して有益性をもたらしませんでした。

Corticosteroids for managing tuberculous meningitis. Cochrane Database Syst Rev. 2016;4:CD002244. PMID:  27121755

Adjunctive Dexamethasone for Tuberculous Meningitis in HIV-Positive Adults. NEJM 2023;389:1537. PMID: 37819954

結核性腹膜炎

メタアナリシスにて結核性腹膜炎に対して抗結核薬に加えてステロイドを投与することにより、臨床的アウトカム（手術、症候性狭窄：腹痛や腸閉塞）を改善させる（RR: 0.15, 95%CI 0.04-0.62)ことが報告されています。ただし、このメタアナリシスは1つのランダム化比較試験と2つの後方視的研究であり、質が高いものではないことには注意が必要です。

Use of steroids for abdominal tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. Infection 2019; 47(3):387. PMID: 30324229.

重症腸チフス

重症（ショック、昏睡、失神、せん妄）の腸チフスに対して、クロラムフェニコールにデキサメタゾン（初日3mg/kg投与し、以降1mg/kg6時間毎に計48時間投与）を追加することにより死亡率を低下させる(10% vs 55.6%, p=0.003)ことが、二重盲検化比較試験にて報告されています。

ただしこのRCTは、nが少ない（38名）ことや治療薬が現在の標準治療薬ではないクロラムフェニコールを使用されていることなどから、他の抗菌薬やシチュエーションに応用できるかは明らかとなっていないことには注意が必要です。

Reduction of Mortality in Chloramphenicol-Treated Severe Typhoid Fever by High-Dose Dexamethasone. NEJM 1984;310:88. PMID: 6361558

新型コロナウイルス感染症(COVID-19)

メタアナリシスにて、重症COVID-19患者に対して、標準治療にステロイド（デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン）を併用することにより、28日死亡率の低下（OR:0.66, 95%CI 0.52-0.82)や人工呼吸器管理の回避（OR:0.74, 95%CI 0.58-0.92)が報告されています。

このメタアナリシスにおけるデータの大部分は英国での大規模試験によるもので、その試験ではデキサメタゾン1日6mgを最長10日間投与しており、現在この投与方法が各ガイドラインでは推奨されています。

Association Between Administration of Systemic Corticosteroids and Mortality Among Critically Ill Patients With COVID-19: A Meta-analysis.  JAMA 20202;324:1330. PMID: 32876694.

Drug treatments for covid-19: living systematic review and network meta-analysis. BMJ 2020;370:m2980. PMID: 32732190.

Ramsay-Hunt 症候群（水痘・帯状疱疹ウイルス）

ヘルペスウイルスの一種である水痘・帯状疱疹ウイルス（VZV)によって引き起こされるRamsay-Hunt症候群（同側の顔面神経麻痺、耳痛、耳介の小水疱など）では、抗ウイルス薬に加えてプレドニン(1mg/kg/日を5日間）投与することにより顔面神経麻痺の改善（発症１年後の平均改善が3 House-Brackmann grade*）が報告されています。ただし、初期に閉眼困難とドライアイを認めた患者ではその効果は乏しい。

通常の帯状疱疹での投与は推奨されていません。

*1980年代にHouseとBeckmannにより体系化された顔面神経機能評価の一つ。

Prognostic factors in herpes zoster oticus (ramsay hunt syndrome). Otol Neurotol. 2011; 32(6): 1025. PMID: 21725270.

重症クループ

クループは、主に生後6ヶ月から3歳の小児にみられるウイルス感染に伴う気管と喉頭の炎症で、咳嗽と吸気性喘鳴を示す症候群であり、ステロイドの投与により24時間後のクループスコアの改善（標準化平均差0.63 0.53-0.97)、エピネフリン投与の必要性減少(RR0.78 0.34-1.75)、救急外来受診や入院期間の短縮・再入院の減少（RR0.52, 0.36-0.75)が報告されています。

Glucocorticoids for croup in children.Cochrane Database Syst Rev. 2023;1(1):CD001955. PMID: 36626914.

ニューモシスチス肺炎（PCP)

HIV患者におけるPCPにおいて酸素化が悪い(PaO₂ < 75 mmHgあるいはA-aDO₂ ≧ 35 mmHg）患者では、ステロイドを使用することにより１ヶ月後死亡率(RR:0.56, 95%CI 0.32-0.98)と人工呼吸器導入(RR:0.38, 95%CI 0.2-0.73)の発生率を低下させることが報告されています。

非HIV患者におけるPCPに対するステロイド療法はコントラバーシャルですが、メタアナリシス（16の後方視的研究）では、低酸素血症（PaO₂ < 70 mmHg）あるいは呼吸不全（PaO₂ < 60 mmHg）患者において、ステロイドの使用にて死亡率の低下に寄与する（OR: 1.37, 95%CI 1.07-1.75）と報告されています。またサブグループ解析にて、呼吸不全患者では死亡率を有意に低下させています（OR: 0.63, 95%CI 0.41-0.95）。

Adjunctive corticosteroids for Pneumocystis jiroveci pneumonia in patients with HIV infection. Cochrane Database Syst Rev. 2015. PMID: 25835432.

Adjunctive corticosteroids may be associated with better outcome for non-HIV Pneumocystis pneumonia with respiratory failure: a systemic review and meta-analysis of observational studies. Ann Intensive Care. 2020;10(1):34. PMID: 32198645,

嚢虫症 Neurocysticercosis

嚢虫症は、アフリカ、インド、東南アジアに広く蔓延している寄生虫感染症であり、有鉤条虫 Taenia soliun（幼虫は有鉤嚢虫）によるものです。中間宿主であるブタに寄生した条虫卵をヒトが摂取し小腸から全身に広がり、脳や筋肉などに達します。中枢神経で成長した場合、Neurocysticercosisを起こし、途上国における予防可能なてんかんの原因の一つとして知られています。

Neurocysticercosisに対しては、アルベンタゾールとステロイドの併用によりてんかん発作が減少（OR:0.32, 95%CI 0.1-0.93)することが報告されています。

Neurocysticercosisに対する治療法に関しては、2018年にInfectious Diseases Society of AmericaとAmerican Society of Tropical Medicine and Hygieneより診療ガイドラインが出ておりそれを参照してください。

Albendazole and Corticosteroids for the Treatment of Solitary Cysticercus Granuloma: A Network Meta-analysis. PLoS Negl Trop Dis. 2016;10(2):e0004418. PMID: 26849048.

Diagnosis and Treatment of Neurocysticercosis: 2017 Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and the American Society of Tropical Medicine and Hygiene (ASTMH).Clin Infect Dis. 2018;66(8):e49. PMID: 26849048.

急性住血吸虫感染症症候群（Katayama fever)

住血吸虫症は、住血吸虫 Schistosomiasisによる感染症です。淡水の巻き貝が中間宿主となり、ヒトが河、湖、沼などの淡水に入ることにより感染します（皮膚から侵入）。過去には日本でもいくつかの流行地がありましたが、中間宿主である宮入貝の撲滅計画が進み1976年以降新規感染者報告されていません（https://www.niid.go.jp/niid/ja/kansennohanashi/413-schistosoma.html）。

感染後3-8週間経過してから急性期の症状が出現し、発熱、蕁麻疹、下痢、咳、肝脾腫などを生じ、Katayama feverとも呼ばれています。これは住血吸虫抗原及び免疫複合体に対する全身性の過敏反応とされています。Katayama feverは基本的に自然治癒しますが、プラジカンテルとステロイドが治療薬として用いられます。ここでのステロイドはプラジカンテル投与に先行して投与し、初期の炎症を抑えることと、プラジカンテル投与による症状の悪化を減らすために使用されます。ただしステロイドの適切な投与量や期間については定まっていません。

Acute schistosomiasis (Katayama fever): clinical deterioration after chemotherapy. J Infect. 1987;14(2):159. PMID:3106506.

トキソカラ症 Toxocariasis

トキソカラ症は、犬回虫や猫回虫のようなトキソカラ属回虫の幼虫による移行症のことをさします。移行部位によって眼移行型と内臓移行型に分類されています。世界中でみられ、特に湿度の高い熱帯地域で、都市部よりも水の供給が不十分な住環境の悪い農村部で多くみられます。

ヒトへの感染は犬・猫を飼育している環境か，それらの糞便が含まれる公園の砂場などにおける成熟虫卵の経口摂取、もしくは待機宿主となる鶏や牛などの肝臓などの生食という食習慣による成熟虫卵の経口摂取によります。

軽症の場合は治療を要しません。眼移行型では、眼内の炎症を抑制するためにステロイドの局所投与または全身投与が行われます（プレドニン0.5～1mg/kg/dayを緩徐に漸減）。ステロイドにアルベンタゾールを投与することにより再発を減少させることが報告されています。また、内臓移行型の中等症以上では、アルベンダゾールを投与し、呼吸器、心筋、中枢神経系に重度の症状がある場合は、プレドニゾン（0.5～1mg/kg/日）を併用します。

Treatment of ocular toxocariasis with albendazole. J Ocul Pharmacol Ther. 2001;17(3):287. PMID: 11436948.

好酸球性髄膜炎

好酸球性髄膜炎は、髄液中の好酸球数が10/mm³を超える（もしくは白血球の10%を超える）ものと定義されています。寄生虫によるものでは、広東住血線虫 Angiostrongylus cantonensis、顎口虫 Gnathostomiasis、アライグマ回虫 Baylisascariasisが代表的なものとなります。これらの感染症に対するステロイドは、駆虫薬使用による虫体破壊に伴う炎症を抑制する目的に使用されます。

広東住血線虫 Angiostrongylus cantonensisは、主に東南アジアでみられ、成虫がラットの肺動脈に産卵する卵から始まり、幼虫が咽頭へ移動後便中に排泄され、カタツムリやナメクジなどの中間宿主に摂取されます。その感染したカタツムリやナメクジを、生もしくは加熱不十分な状態で食べることによりヒトに感染します。アルベンタゾールなどの駆虫薬は炎症を惹起することから投与はすすめられていません。ステロイドは頭痛の緩和や頭蓋内圧上昇緩和目的の腰椎穿刺の回数を減らすことが報告されています。

顎口虫 Gnathostomiasisは、虫卵がケンミジンコ（第一中間宿主）に食べられ、次にライギョやドジョウ、ヘビなどの第二中間宿主に食べられることにより寄生します。ヒトへは感染した魚などを食べることによって感染します（ドジョウや淡水魚の生食など）。感染すると幼虫が胃壁から皮膚へ移動し、痛みを伴う皮膚爬行症としても有名です。アルベンタゾールが用いられることもありますが大半は自然に軽快します。頭痛や頭蓋内圧の減圧目的に頻回の髄液検査が行われます。ステロイドは炎症抑制目的に投与されますが、RCTは行われておらずその至適投与量や投与期間については定まっていません。

アライグマ回虫 Baylisascariasisは、アライグマに寄生する寄生虫であり、ヒトへの感染は、環境から感染卵を摂取した場合におきます。幼虫が様々な臓器に遊走しますが中枢感染は稀です。アルベンタゾールの早期投与が有効で、ステロイドは炎症の軽減目的に使用されます。

Corticosteroid treatment of eosinophilic meningitis. Clin Infect Dis. 2000;31(3):660. PMID: 11017811.

Comparison of prednisolone plus albendazole with prednisolone alone for treatment of patients with eosinophilic meningitis. Am J Trop Med Hyg. 2009;81(3):443. PMID: 19706911.

Neurognathostomiasis, a neglected parasitosis of the central nervous system. Emerg Infect Dis. 2011;17(7):1174. PMID:21762569.

以下は、個別の感染症ではありませんが、感染症に関連した病態でステロイドの有用性が報告されている、敗血症性ショックと免疫再構築症候群について触れておきます。

敗血症性ショック

敗血症は、何らかの感染症によって引き起こされる制御不能な生体反応により生命を脅かすような臓器障害を呈している状態と定義されます。

敗血症ガイドライン2020では、CQ7-1で”初期輸液と循環作動薬に反応しない成人の敗血症性ショック患者に対して，ショックからの離脱を目的として，低用量ステロイド（ヒドロコルチゾン）を投与することを弱く推奨する”、またCQ7-2で”初期輸液と循環作動薬に反応しない成人の敗血症性ショック患者に対して，ヒドロコルチゾンとフルドロコルチゾン（保険適応外使用）の併用投与を弱く推奨する”としています。

敗血症に対するステロイドの使用に関するRCTはいくつもありますが、2018年の大規模RCT（ADRENAL trial）では、ヒドロコルチゾン(1日200mg7日間投与）にて、ショックより早く回復し（3日 vs 4日）、初期人工呼吸の期間が短く（6日 vs 7日）、輸血必要性の率が低く（37 vs 42％）、ICU外での生存日数が長く（58日 vs 56日）なるとされていますが、90日死亡率は低下させないことが報告されています、

また最近報告されたメタアナリシスでも、最大400mg/日のヒドロコルチゾンの静脈内投与を72時間以上投与群では、90日間での全死亡率の有意な低下は認めませんでした（RR 0.93, 95%CI 0.82-1.04)。副次的評価項目として、昇圧剤を必要としない日数は1.24日（ 95% CI 0.74-1.73）多いという結果でした。またサブ解析では、ヒドロコルチゾンとフルドロコルチゾンを併用した場合、有意な死亡率低下を認めました（RR 0.86、95%CI 0.79〜0.92）。

日本版敗血症診療ガイドライン2020. 日本集中治療医学会雑誌　第28巻Supplement　2021年2月25日発行

Hydrocortisone Compared with Placebo in Patients with Septic Shock Satisfying the Sepsis-3 Diagnostic Criteria and APROCCHSS Study Inclusion Criteria: A Post Hoc Analysis of the ADRENAL Trial. Anesthesiology. 2019;131(6):1292. PMID:31651531

Patient-Level Meta-Analysis of Low-Dose Hydrocortisone in Adults with Septic Shock. N Engl J Med 2023;2 DOI: 10.1056/EVIDoa2300034

免疫再構築症候群　Immune reconstitution inflammatory syndrome

免疫再構築症候群(IRIS)とは、HIV感染者における抗レトロウイルス療法（ART）開始後に、既存の（日和見）感染症が悪化する炎症性疾患の総称です。わが国で頻度の高い免疫再構築症候群としての疾患は、帯状疱疹、非結核性抗酸菌症、サイトメガロウイルス感染症、ニューモシスチス肺炎、結核症、カポジ肉腫などが挙げられています。

CD4数が低いほど、ウイルス量が多いほどリスクが高いと言われており、CD4数が50/μL以下で、血中HIV RNA量が10万コピー/mL以上の症例では抗HIV治療時に免疫再構築症候群の発症に注意すべきと言われています。

免疫再構築症候群への対処方法には、その疾患自身に対する治療と過剰な炎症のコントロールとがあります。炎症のコントロールのためにNSAIDsやステロイドが用いられ、ステロイドは臓器障害が重篤な場合、生命の危機がある場合、他の方法が無効な場合などに考慮し、定まった投与方法はありませんが、プレドニゾロン1〜2mg/kg/日相当で1〜2週継続後に週から月単位で減量する方法などがあります。

抗HIV治療ガイドライン（2023年3月発行）.令和4年度厚生労働行政推進調査事業費補助金エイズ対策政策研究事業 HIV感染症および血友病におけるチーム医療の構築と医療水準の向上を目指した研究班

重症市中肺炎（2024年2月追記）

市中肺炎に対するステロイド使用は賛否両論でしたが、2024年のシステマティックレビューにて入院が必要な重症市中肺炎に対するステロイド投与が推奨されています。ステロイド投与は入院死亡率を減少させる（RR:0.62, 95%CI 0.83–1.42)。ステロイドの種類や投与量については定まっていませんが、典型的な投与法としてメチルプレドニゾロン換算で40-80mg/日を5-7日間投与が挙げられています。

また2024年1月に発刊されたBMJ Open Respiratory Researchでは重症市中肺炎に対するシステマティックレビューでは、ステロイドの中でもハイドロコルチゾンが最も死亡率を下げる（RR:0.48, 95%CI 0.32–0.70)と報告しています。

2024 Focused Update: Guidelines on Use of Corticosteroids in Sepsis, Acute Respiratory Distress Syndrome, and Community-Acquired Pneumonia. Crit Care Med 2024 PMID:38240492

Impact of different corticosteroids on severe community-acquired pneumonia: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open Respir Res 2024;11:e002141. PMID:38262670.